Estudios

La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se caracteriza por la presencia de la anomalía genética conocida como BCR-ABL1, la cual se origina por la translocación denominada t(9:22)(q34.1; q11.2). la que da lugar a la formación del cromosoma Filadelfia (Ph) y a una nueva proteína de fusión denominada BCR-ABL1. El componente ABL1 de esta oncoproteína contiene actividad tirosina quinasa y desempeña un papel central en el fenotipo proliferativo de esta leucemia. La translocación t(9; 22)(q34.1; q11.2), o translocación BCR-ABL1, ocurre cuando los cromosomas 9 y 22 se rompen e intercambian partes entre el oncogén ABL1 (localizado en el brazo largo del cromosoma 9) y el gen BCR (localizado en el brazo largo del cromosoma 22), lo que da lugar a una versión corta del cromosoma 22 (cromosoma Filadelfia o Ph) y la generación de un nuevo gen de fusión denominado gen BCR-ABL1. El nuevo gen BCR-ABL1 da como resultado la producción de proteínas oncogénicas con actividad de tirosina quinasa. Esta anormalidad genética está asociada al desarrollo de cáncer y está presente en más del 90-95% de los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica (LMC), y en 20-25% de los adultos y 2-10% de los niños con Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) positivos al cromosoma Filadelfia (Ph+). El gen ABL en su situación normal expresa una proteína tirosina quinasa que requiere una activación específica para llevar a cabo su función, y está sujeta a mecanismos de regulación y control de su actividad. La transcripción del oncogén de fusión BCR-ABL permanece activa continuamente, sin necesidad de ser activado por otras proteínas mensajeras y escapa a los mecanismos de control normales. Esta transcripción continua desemboca en una alteración descontrolada de proteínas y enzimas que gobiernan la regularidad del ciclo de división celular y consecuentemente se inhibe la reparación del ADN, causando inestabilidad del genoma y siendo un factor potencial desencadenante de la leucemia mieloide crónica (LMC). La presencia de las oncoproteínas de fusión o quiméricas BCR-ABL1 hace que ciertas células de la médula ósea produzcan grandes cantidades de glóbulos blancos anormales, convirtiéndose en células leucémicas que crecen sin control, se acumulen en la sangre y la médula ósea y desplacen a los glóbulos blancos sanos. En la Leucemia Mieloide Crónica (LMC), la mayoría de las translocaciones caen en la región de puntos de ruptura principales del gen BCR y dan lugar a una de las dos moléculas de ARNm BCR-ABL1 que tienen una unión e13a2 (fusión del exón 13 de BCR con el exón 2 de ABL1) o una unión e14a2 (fusión del exón 14 de BCR con el exón 2 de ABL1) que codifican la proteína de fusión p210 BCR-ABL1. En total, alrededor de dos tercios de los puntos de ruptura del gen BCR están localizados en la región de puntos de ruptura menores de dicho gen, y la transcripción híbrida BCR-ABL1 contiene una unión e1a2 (fusión del exón 1 de BCR con el exón 2 de ABL1) que produce la proteína de fusión p190 BCR-ABL1. El punto de ruptura del gen BCR más común en la LMC es diferente del punto de ruptura más común en la LLA. Los puntos de ruptura típicos de la LMC producen la proteína de fusión más grande p210, en tanto que los puntos de ruptura que se observan con mayor frecuencia en la LLA Ph+ producen la proteína de fusión más pequeña p190. Sin embargo, el tipo de ARNm quimérico BCR-ABL1 no se asocia invariablemente con el tipo de enfermedad, como se observa por la presencia de LLA Ph+ que exhiben la proteína p210, y casos muy raros de LMC con p190 positivo. Por lo tanto, los resultados positivos de un ensayo de tamiz diagnóstico para el ARNm de BCR-ABL1 deben correlacionarse con los hallazgos clínicos y patológicos específicos de cada paciente. La medición cuantitativa de los cambios en los niveles de expresión de las proteínas de fusión BCR-ABL1 a lo largo del tiempo es importante para monitorear la progresión de la enfermedad y la respuesta a las terapias dirigidas. Actualmente existen varias opciones de tratamiento farmacológico dirigido para la LMC y LLA. Se han desarrollado inhibidores de la tirosina quinasa (denominados TKI por su nombre en inglés Tyrosine Kinase Inhibitors) que se dirigen específicamente contra la proteína tirosina quinasa producida por el gen de fusión BCR-ABL1. Durante el tratamiento con fármacos TKI se recomienda llevar a cabo pruebas de cuantificación de BCR-ABL1 para monitorear la eficacia del tratamiento, detectar fallas en la respuesta y la posible ocurrencia de resistencia al fármaco empleado. Este estudio es un ensayo cuantitativo basado en PCR de transcripción reversa que detecta los dos principales transcriptos de ARNm del gen de fusión BCR-ABL1. Los niveles de transcripción de BCR-ABL1 se expresan como una relación porcentual de BCR-ABL1 con respecto a los niveles de transcripción de ABL1 normalizados. Para la transcripción de la proteína p210 asociada con la LMC, la cuantificación se ajusta a la Escala Internacional (IS) para permitir la comparación con otros ensayos BCR-ABL1 que cumplen con IS. El tratamiento óptimo en la LMC se relaciona con niveles de transcripción por debajo del punto de referencia de la Respuesta Molecular Mayor (MMR) indicado por un porcentaje (%) BCR-ABL1/ABL1 por debajo de 0.1 (IS). De acuerdo con la Sociedad Americana Contra El Cáncer, una MMR es cuando la cantidad de transcriptos del gen de fusión BCR-ABL en la sangre o la médula ósea es menos de 1/1000 (0.1%) de lo que se esperaría si la CML no estuviera tratada. Nombre(s) Alternativo(s): Cromosoma Filadelfia; Translocación t(9:22)(; Cuantificación de la proteína p210 BCR-ABL1; Cuantificación de la proteínap210 BCR-ABL1.