Estudios

El citomegalovirus (CMV) es un virus común de distribución mundial. El CMV es miembro del grupo de los herpesvirus, familia que incluye a los virus Herpes simplex 1 y 2, el virus de la varicela zóster (que causa la varicela y herpes zóster), y el virus de Epstein-Barr. Estos virus comparten la habilidad de permanecer latentes en el cuerpo durante largos periodos. El CMV, junto con el virus de Epstein-Barr, es la principal causa de la mononucleosis. El citomegalovirus se propaga de una persona a otra a través de los fluidos corporales, como la sangre, la saliva, las lágrimas, la orina, el semen y la leche materna. Actualmente no existe cura para la infección de CMV, pero hay medicamentos que pueden ayudar a tratar los síntomas. La mayoría de las personas sanas no saben que tienen citomegalovirus porque raramente causa problemas cuando se tiene un sistema inmunitario sano. Sin embargo, la infección por CMV puede ser grave o fatal para los pacientes que sufren inmunodeficiencia y para los fetos durante el embarazo. La infección inicial por CMV en personas inmunocompetentes puede provocar algunos síntomas de poca importancia o no experimentar ninguno. Una vez que se contra la infección, el citomegalovirus permanece en el cuerpo en estado latente o inactivo, generalmente de por vida y se desarrollan anticuerpos contra el CMV que persisten en el organismo y estarán presentes por el resto de la vida también. La infección inicial del CMV siempre es seguida por una infección prolongada asintomática, en la que el virus queda latente, hasta que una alteración importante del sistema inmunitario, por medicación o enfermedad, puede reactivar el virus. El CMV se encuentra entre los patógenos más importantes en pacientes de trasplantes de órganos sólidos (TOS), de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH o TPH) y de otros pacientes inmunocomprometidos (SIDA), siendo una causa común de infección oportunista que origina tasas de morbilidad y mortalidad significativas en estos grupos de pacientes. La infección y la enfermedad por CMV suelen ocurrir durante el primer año después del trasplante de órganos, después del cese de la profilaxis antiviral. Dicha infección generalmente se manifiesta como fiebre, leucopenia, hepatitis, colitis o retinitis. La infección por CMV en esta población pueden causar la pérdida del injerto, mayor susceptibilidad a las infecciones con otros microorganismos y disminución de la supervivencia del paciente. El riesgo de enfermedad por CMV es más alto entre los receptores de órganos que son seronegativos para CMV antes del trasplante y reciben aloinjertos de donantes seropositivos para CMV (relación R-/D+). La infección se transmite a través del CMV latente presente en el donante de órganos trasplantado, el virus se reactiva causando una infección primaria en el receptor. Los pacientes trasplantados de órganos sólidos seropositivos para CMV poseen inmunidad y presentan un riesgo intermedio de infección, pero los pacientes R+/D+ exhiben más riesgo debido al potencial de super infección del virus del donante. La enfermedad por CMV también puede ocurrir por la reactivación del virus ya presente en los receptores. Factores como el tipo de órgano trasplantado, la intensidad de la terapia inmunosupresora antirrechazo, la edad avanzada y la presencia de comorbilidades en el receptor, también se asocian con un mayor riesgo de enfermedad por CMV después del trasplante de aloinjerto. Los receptores de trasplantes de pulmón, corazón, intestino delgado, páncreas y riñón-páncreas tienen un mayor riesgo de infección por CMV que los receptores de trasplantes de riñón e hígado. El riesgo de infección por CMV de un paciente individual depende de varios factores, de las características de su sistema inmunitario innato y adaptativo junto con factores de riesgo por la naturaleza del virus. El CMV también puede afectar el sistema nervioso central en pacientes inmunodeprimidos. Los síndromes neurológicos específicos asociados con la infección por CMV incluyen radiculomielopatía subaguda, neuropatía periférica y encefalitis. Por otra parte, el citomegalovirus es la infección congénita más común en los recién nacidos y una de las principales causas de pérdida auditiva no genética y otras complicaciones neurológicas, como microcefalia, retraso en el desarrollo y discapacidad visual. La mayoría de los lactantes con infección congénita por CMV (cCMV) son asintomáticos al nacer. Los recién nacidos sintomáticos con hepatoesplenomegalia, hepatitis, trombocitopenia, malformaciones cerebrales estructurales y otras anomalías son reconocidos y se les proporciona la atención médica adecuada, pero los lactantes asintomáticos parecen normales al nacer, por lo que se pierde la oportunidad de un diagnóstico temprano y un seguimiento estrecho de la pérdida auditiva o el retraso en el desarrollo. Los lactantes infectados congénitamente con CMV pueden beneficiarse de la terapia antiviral, especialmente si el tratamiento se inicia dentro del primer mes de vida. La infección por CMV generalmente se trata con los medicamentos antivirales Ganciclovir / Valganciclovir, Cidofovir, Foscarnet, Letermovir y Maribavir. Los agentes antivirales para el tratamiento estándar del CMV son efectivos, pero están limitados por sus efectos tóxicos como la mielosupresión causada por Ganciclovir y Valganciclovir, la nefrotoxicidad por parte de Foscarnet y Cidofovir, junto con el desequilibrio electrolítico derivada por el uso de Foscarnet. La terapia y profilaxis antiviral prolongada con Ganciclovir (el fármaco de primera elección), se ha asociado a resistencia viral, la cual se relaciona con mala respuesta terapéutica, progresión y recurrencia de la enfermedad. La infección por CMV es considerada refractaria cuando, después de =2 semanas de terapia antiviral apropiadamente dosificada, la carga viral del CMV no disminuye >1 log o si la enfermedad por CMV no mejora. El CMV puede desarrollar mutaciones genéticas que confieren resistencia a uno o más de estos medicamentos. El desarrollo de resistencia antiviral genera que estos fármacos sean ineficaces, lo que se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad por CMV. Se ha detectado que alrededor del 5% al 12% de los receptores de trasplantes tratados con Ganciclovir desarrollan resistencia, y que la prevalencia es mayor en las poblaciones de pacientes: • Receptores de trasplantes pulmonares e intestinales.
• Receptores de trasplantes con estatus serológico de CMV positivo para donante y estatus serológico de CMV negativo para receptor.
• Pacientes con exposición prolongada a dosis subterapéuticas de fármacos antivirales contra el CMV.
• Pacientes altamente inmunodeprimidos (VIH/SIDA, inmunodeprimidos). La prueba de genotipo del CMV debe considerarse para pacientes con infecciones por CMV que son refractarias al tratamiento. Se han propuesto varios indicadores de refractariedad terapéutica, incluyendo un aumento en la carga viral del Citomegalovirus de 0.5 a 1 log después de 2 semanas de tratamiento adecuado o una disminución de <1 log en la carga viral después de varias semanas de tratamiento. La prueba de genotipo del CMV detecta mutaciones en genes virales específicos que están asociados con la resistencia a los fármacos anti-CMV. Las mutaciones en el gen de la fosfotransferasa (gen UL97) confieren resistencia a Ganciclovir y Maribavir. Las mutaciones en el gen UL54, que codifica la ADN polimerasa viral, confieren resistencia al Ganciclovir, así como al Cidofovir y al Foscarnet. La resistencia al CMV se predice en función de la presencia de mutaciones en los genes UL97 y UL54. La importancia clínica de estas mutaciones ha sido establecida en la literatura científica a través del fenotipado recombinante (transferencia de marcadores). La prueba de genotipo para la resistencia a los medicamentos contra el citomegalovirus (CMV) tiene las siguientes limitaciones: • Debido a que las pruebas son más precisas con cargas virales =500 UI/mL, los resultados de las muestras con cargas virales más bajas deben interpretarse con precaución.
• Los resultados de las pruebas no incluyen mutaciones que están presentes en menos del 15% de la población viral. Adicionalmente, se desconoce la importancia clínica de las mutaciones minoritarias.
• La prueba no puede informar de mutaciones fuera de las regiones génicas especificadas o de mutaciones cuyos efectos sobre la susceptibilidad a los medicamentos aún no se han determinado. Nombres alternativos: Resistencia a Ganciclovir/ Cidofovir; Mutaciones en genes UL97 y UL54 del CMV; Genotipo de resistencia a fármacos anti-citomegalovirus; mutaciones de los genes fosfotransferasa y polimerasa del citomegalovirus.