Estudios

La Deficiencia de 21-hidroxilasa (21OH) es un trastorno genético causado por la alteración de la enzima 21-hidroxilasa, una de las enzimas necesaria para la síntesis de cortisol y aldosterona. La deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa es la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita. La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC español, CAH en inglés) es el nombre médico que recibe un grupo de afecciones genéticas que afectan las glándulas suprarrenales. Estas pequeñas glándulas están ubicadas sobre los riñones y se encargan de producir las hormonas: • Cortisol (glucocorticoide): controla la respuesta del cuerpo ante una enfermedad o el estrés.
• Aldosterona (mineralocorticoide): controla los niveles de sodio y potasio en el cuerpo.
• Testosterona y DHEA (andrógenos): estas hormonas sexuales son necesarias para el crecimiento y desarrollo tanto en personas de sexo masculino como femenino. En el caso de las personas que tienen hiperplasia suprarrenal congénita, una alteración genética genera la falta de alguna de las proteínas enzimáticas necesarias para producir estas hormonas. En la hiperplasia suprarrenal congénita, las hormonas que el cuerpo necesita para funcionar correctamente están desequilibradas, lo que puede derivar en muy poco cortisol o aldosterona, demasiados andrógenos o una combinación de estos problemas. Los síntomas de la hiperplasia suprarrenal congénita varían, dependiendo de qué gen se encuentra afectado, así como del grado de carencia de las enzimas necesarias para producir las hormonas de las glándulas suprarrenales, dando lugar a un grupo heterogéneo de cuadros clínicos, que pueden manifestarse en el período neonatal, durante la infancia o en la edad adulta. La Deficiencia de 21-hidroxilasa (21OH) es un trastorno genético autosómico recesivo causado por la alteración de la enzima 21-hidroxilasa, una de las cinco enzimas necesarias para la síntesis de cortisol y aldosterona. La deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa es la causa más común de hiperplasia suprarrenal congénita, presentándose en el 90-95% de los casos. El déficit completo de la enzima 21-hidroxilasa puede producir masculinización de los genitales femeninos al nacimiento (virilización), y en ambos sexos pérdida de sodio por la orina, deshidratación severa, hipoglucemia y shock que pueden llevar al neonato a la muerte. La deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (21OH) es causada por mutaciones en su gen codificante, denominado gen CYP21A2. Esta afectación genética presenta dos características fundamentales, una insuficiencia suprarrenal y un hiperandrogenismo, que derivan directa o indirectamente de la incapacidad de transformar a la hormona 17-hidroxiprogesterona (17OHP o 17OH progesterona) en 11-desoxicortisol (causando un déficit en la secreción del cortisol), así como la incapacidad de transformar a la hormona esteroide progesterona en 11-desoxicorticosterona (causando un déficit en la secreción de aldosterona), así como el acúmulo de 17OHP, androstenediona, testosterona y sus metabolitos respectivos. Los factores que aumentan el riesgo de presentar HSC incluyen los siguientes: • El padre y la madre presentan hiperplasia suprarrenal congénita.
• El padre y la madre son portadores del gen modificado que causa la hiperplasia suprarrenal congénita pero no presenten los síntomas de la afección (portadores silenciosos).
• Ser descendiente de judíos asquenazíes, personas del Mediterráneo, yugoslavos o esquimales Yupik de Alaska. En función del grado de afectación enzimática se distinguen dos tipos principales de hiperplasia suprarrenal congénita: 1) Hiperplasia suprarrenal congénita clásica: este tipo es menos frecuente y el más grave ya que el déficit es completo, no se producen las hormonas cortisol y aldosterona (es básicamente una insuficiencia suprarrenal) y sus manifestaciones se inician en la época fetal. Normalmente, se detecta a través de pruebas al momento del nacimiento o en la infancia temprana. 2) Hiperplasia suprarrenal congénita no clásica: este tipo es más leve y común, con deficiencias parciales en la producción de las hormonas cortisol y aldosterona, que se manifiestan clínicamente en la infancia y adolescencia, e incluso pueden pasar desapercibidas hasta la edad adulta. En ambos tipos de HSC hay un aumento significativo de los andrógenos, las hormonas responsables del desarrollo de las características sexuales masculinas, lo que da origen a la virilización de los genitales externos en diferentes grados de las pacientes femeninas, así como una baja estatura y pubertad precoz en pacientes hombres y mujeres. El gen CYP21A2 forma parte de la región III del sistema HLA en el cromosoma 6 humano (6p21.33), y está acompañado por el pseudogen CYP21PA1. Ambos tienen un tamaño de 3.318 Kb y consisten en 10 exones idénticos en el 98% de su secuencia (y del 96% en los intrones). El pseudogen CYP21A1p posee varias mutaciones que inactivan por completo su producto génico. El gen CYP21A2 y su pseudogen CYP21A1P se encuentran a 30 kb de distancia y la alta homología de las secuencias origina que la región sea propensa al alineamiento incorrecto y a la recombinación desigual, como así también a la transferencia de secuencias del pseudogen al gen mediante el mecanismo de conversión génica. Así, la mayoría de las mutaciones que causan la deficiencia de 21-Hidroxilasa surgen a partir de la recombinación entre el gen activo CYP21A2 y el pseudogen CYP21A1p (inactivo). Las alteraciones genéticas que causan la 21-OHD corresponden a mutaciones puntales (75%), deleciones (15%), grandes conversiones genéticas (9%) y duplicaciones (2%). La mayor parte de los afectados con HSC son heterocigotos compuesto que poseen diferentes mutaciones en cada uno de sus alelos del gene CYP21A2. En estos casos, la manifestación clínica de la enfermedad será aquella que se relaciona con el alelo con mayor actividad enzimática. Si bien la mayor parte de los pacientes presentan mutaciones derivadas del pseudogen, hasta la fecha se han identifica más de 240 mutaciones diferentes como causales de la patología HSC. Esta prueba de secuenciación de ADN identifica variantes raras en el gen de la 21-hidroxilasa que se sabe que causan Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC o CAH por su nombre en inglés). Se utiliza cuando se sabe o se sospecha que las personas tienen variantes patógenas de 21-OH indetectables mediante pruebas para variantes comunes de HSC (CAH). Esta prueba se usa con el fin confirmar o establecer un diagnóstico de HSC (CAH) debido a la deficiencia de 21-OH; para identificar a los portadores genéticos de HSC (CAH); para evaluar el estado de las personas en riesgo de ser afectadas por la HSC (CAH) o portadoras de la HSC (CAH) debido a los antecedentes familiares. Nombres alternativos: Mutaciones raras de la deficiencia 21-hidroxilasa; Mutaciones raras de la enzima 21-hidroxilasa; Secuenciación del gen CYP21A2; Identificación de mutaciones raras en el gen CYP21A2; Mutaciones raras en el gen CYP21; Mutaciones raras en el gen CYP21B; Mutaciones no comunes de HSC (CAH).